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Première publication : 27/12/2009 - Dernière mise à jour : 10/06/2012
Contribution réalisée par : Paul PILLOT

Partie extracellulaire du récepteur à l'insuline (dimère)

Références

Auteurs : McKern N.M., Lawrence M.C., Streltsov V.A., Lou M.-Z., Adams T.E., Lovrecz G.O., Elleman T.C., Richards K.M., Bentley J.D., Pilling P.A., Hoyne P.A., Cartledge K.A., Pham T.M., Lewis J.L., Sankovich S.E., Stoichevska V., Da Silva E., Robinson C.P., Frenke
Publication :
"Structure of the insulin receptor ectodomain reveals a folded-over conformation" in Nature 2006 nº443 pages 218-221 PubMed

Source : PDB Identifiant : 2DTG
Modification :Modèle de dimère édité pour supprimer les anticorps utilisés dans la cristallisation du récepteur afin de conserver l'organisation du dimère.

Classification

Organisme d'origine : Hybride
Catégorie :
organique > protide > protéine > récepteur > hormonal > hormones peptidiques > Partie extracellulaire du récepteur à l'insuline (dimère)

Description

 

Structure du récepteur

Le récepteur à l'insuline est un homo-dimère, c'est à dire une protéine formée par l'association de deux chaînes polypeptidiques identiques. Ces deux monomères s'étendent de part et d'autre de la membrane cytoplasmique.
La partie extracellulaire de chaque chaîne a une forme de V inversé (en prenant la membrane cytoplasmique comme base de référence).

Figure 1 : organisation des deux monomères du récepteur.
La position relative de la membrane cytoplasmique serait au bas de l'image.

La jonction entre les deux chaînes se fait par des ponts salins entre les "sommets" des deux "V" ainsi qu'entre les domaines L1 et FNIII-2 (voir plus bas) des deux monomères.

Figure 2 : Liaisons salines entre les deux monomères. Les couleurs des modèles sont les mêmes que pour la figure 1. Les couples d'acides aminés impliqués dans les liaisons interchaînes sont affichés en sphère. Seule la moitié de ces couples est légendée, l'autre moitié est la symétrique de celle-ci.

Structure de chaque monomère du récepteur

Chaque chaîne est synthétisée sous la forme d'un précurseur de 1382 acides aminés.
Celui-ci est ensuite glycosylé puis clivé dans l'appareil de Golgi pour former 1 chaîne alpha (acides aminés 28 à 758) uniquement extra-cellulaire, et une chaîne bêta (acides aminés 763-1382) intracellulaire, transmembranaire et extra-cellulaire, unies par des ponts disulfures.
La partie extra cellulaire du récepteur, présentée dans ce modèle comporte 6 domaines différents :


Figure 3 : Organisation des 6 domaines de la partie extracellulaire du récepteur.
Domaine Abréviation Position dans le modèle
domaine riche en Leucine n°1 L1 4-191
domaine riche en cystéine CR 192-309
domaine riche en Leucine n°2 L2 310-469
domaine fibronectine de type III n°1 FNIII-1 470-592
domaine fibronectine de type III n°2 FNIII-2 593-806
domaine de type fibronectine III n°3 FNIII-3 807-909

C'est au sein du domaine FNIII-2 que se situe le clivage entre chaîne alpha et chaîne bêta. La cohésion entre les deux chaînes est assurée par des ponts disulfures entre les domaines FNIII-2 et FNIII-3.
Figure 4 : Mise en évidence de la chaîne α (en bleu) et de la chaîne β (en vert) du récepteur, formées par clivage du précurseur. Les acides aminés du pont disulfure impliqués dans la liaison de ces chaînes est mis en évidence.


La partie intracellulaire du récepteur, non visible sur ce modèle, contient plusieurs sites de phosphorylation (domaines de liaison à l'ATP), un domaine protéine kinase et un site de liaison aux substrats nécessaires à la transduction du signal (ex: substrat du récepteur à l'insuline -IRS-, phosphatidyl inositol 3' kinase -PI3K-).

La liaison de l'insuline sur ce récepteur

Des expériences de mutagénèse dirigée ont permis de montrer l'importance des acides aminés suivants appartenant à la zone L1 pour la liaison à l'insuline :
Localisation de la mutation % activité relative
D12 10-15
I13 5-8
R14 0.1-0.5
N15 0.04-0.15
Q34 7.6-9
L36 10-14
M38 28-33
F39 4-10
E44 28-34
F64 0.04-0.15
Y67 31-43
R86 <1
L87 11
F88 40
F89 20-22
N90 11-17
Y91 22-33
E97 11
E120 29
K121 9

Figure 5 : Localisation des acides aminés de la zone L1 impliqués dans la liaison à l'insuline. Le monomère apparaît en bleu. Le domaine L1 est coloré suivant un dégradé de couleur en fonction de la position des acides aminés dans la chaîne.
Les acides aminés affichés en sphères sont ceux mis en évidence par les expériences de mutagenèse. La coloration reflète les propriétés chimiques de ces acides aminés.

Figure 6 : Vue de détail des acides aminés du domaine L1 impliqués dans la liaison à l'insuline.
Les couleurs et types d'affichage utilisés sont les mêmes que sur la figure précédente.

Un deuxième site de liaison à l'insuline impliquerait le domaine FNIII1 de l'autre chaîne du récepteur dont une ou plusieurs boucles pourraient se lier en parallèle avec une autre face de l'insuline. Une molécule d'insuline se lierait donc à cheval entre les deux chaînes du récepteur.

Figure 7 : Mise en évidence des deux sites de liaison de l'insuline sur son récepteur. Les acides aminés des sites de liaison sont affichés en sphères. Le domaine FNIII-1 est en vert, le domaine L1 en bleu. Ces domaines appartiennent chacun à un monomère différent du récepteur. L'insuline viendrait se fixer en "sandwich" entre ces deux domaines.

Selon les auteurs du modèle, cette liaison entre les deux chaînes du récepteur induirait des changements de conformation et un déplacement relatif des parties extracellulaires et intracytoplasmiques qui pourraient alors :
- pour la partie extracellulaire, offrir un second site de fixation à l'insuline avec une plus faible affinité que pour la première molécule fixée (coopération négative entre les deux sites de fixation). Ce site correspond aux deux autres domaines FNIII-1 et L1 du récepteur.
- pour la partie intracellulaire, permettre la phosphorylation d'une chaîne du récepteur par l'autre (transphosphorylation), première étape de la transduction du signal.

Visualisation en ligne

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Liens externes

 

Séquences des molécules présentes dans le modèle
Chaîne Séquence
Phylogène
Anagène
E
HLYPGEVCPGMDIRNNLTRLHELENCSVIEGHLQILLMFKTRPEDFR...
F
HLYPGEVCPGMDIRNNLTRLHELENCSVIEGHLQILLMFKTRPEDFR...
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